自闭症谱系障碍影响着全球约1%的儿童，在中国，0至14岁自闭症儿童 estimated数量超过200万，尽管过去二十年的研究已经发现了数百个与自闭症相关的基因，但这些已知因素只能解释部分病例，相当大比例的遗传原因至今仍是个谜，科学家称之为“遗失的遗传率”。如今，一篇发表在国际杂志Cell Genomics上题为“Long-read genome sequencing improves detection and functional interpretation of structural and repeat variants in autism”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥分校等机构的科学家们通过研究揭示了这些隐藏基因变异的面貌—答案藏在一种名为“长读长全基因组测序”的新技术里。

文章中，研究人员对63个自闭症家庭的267名个体进行了长读长全基因组测序。与传统短读长测序技术相比，长读长技术能够一次性读取基因组的大片段，就像把拼图的碎片从芝麻大小变成了硬币大小，让科学家更容易发现那些复杂的基因变异。研究结果令人振奋。长读长测序将基因破坏性结构变异的检测率提升了33%，串联重复序列的检测率提升了38%。更重要的是，研究人员还发现了全新的外显子区域新生结构变异—包括体细胞变异和生殖细胞变异，这些都是短读长测序难以捕捉的“漏网之鱼”。

长读长全基因组测序对结构变异和串联重复序列检测的贡献

研究中还观察到一类此前未被描述的复杂结构变异模式：嵌套式复制-缺失事件。想象一下，如果基因组是一本书，传统测序每次只能读一两个单词，很难发现句子内部复杂的修饰关系。而长读长技术能够阅读完整句子，甚至整个段落，从而看清这些复杂的基因重排如何影响基因功能。但这项研究的突破不止于此，研究人员将基因变异分析与DNA甲基化数据结合起来，DNA甲基化是调节基因活性的小型化学修饰，相当于给基因贴上了“开关”标签。通过这种联合分析，研究人员发现了印记基因区域的缺失，并首次证明中间长度的CGG重复扩增（35-54次）对FMR1基因启动子甲基化的影响。FMR1基因是脆性X综合征的致病基因，而脆性X综合征是自闭症最常见的单基因病因之一。

研究者指出，从单次基因组测序中，我们能够获得多样化的功能信息，这堪称游戏规则的改变者，这项技术可以增进我们对自闭症和其他神经发育障碍遗传基础的理解，最终可能带来更精准的诊断和靶向治疗。值得强调的是，研究人员通过统计分析发现，罕见的结构变异、串联重复序列和有害的单核苷酸变异共同解释了自闭症遗传率的7.4%。虽然这个比例看起来不大，但考虑到自闭症极高的遗传异质性，以及这是首次将长读长测序应用于大规模自闭症家庭研究，这一发现意义重大。研究人员推测，随着更大规模研究的开展，长读长测序可能将某些类型变异（如串联重复和结构变异）解释的遗传率提高一倍。

当然，研究人员也保持审慎，尽管这是迄今同类研究中规模最大的一项，但要准确估算长读长测序究竟能解释多少“遗失的遗传率”还需要分析更多基因组；不过，这项研究已经清晰地展示了长读长测序的潜力，通过一次检测，同时揭示复杂基因变异、它们的功能后果以及调控效应。对于自闭症家庭而言，这项研究带来的不仅是科学突破，更是一线希望，更全面的遗传检测意味着更准确的病因诊断，而更深入的机制理解则为靶向特定遗传通路的治疗奠定了基础，当科学家终于能够看清那些隐藏的基因变异时，通往精准医疗的路标也随之显现。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Milad Mortazavi，James Guevara，Joshua Diaz，et al. Long-Read Genome Sequencing Improves Detection and Functional Interpretation of Structural and Repeat Variants in Autism, Cell Genomics (2026). DOI:10.1016/j.xgen.2026.101186.