抑郁症，尤其是重度抑郁障碍（MDD），是一种常见的精神疾病，表现为持续的低落情绪、快感缺失和认知功能障碍。尽管社会和经济成本巨大，目前的一线治疗仅在约50%的患者中实现缓解，近30%的患者发展为治疗难治性抑郁。此外，临床益处通常需要4至6周，且可能受副作用限制。综合来看，这些局限凸显了迫切需要针对替代病理机制并提供更快、更持久疗效的治疗方法。

慢性应激诱导的神经炎症已成为连接心理应激与抑郁症的关键环节。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留免疫细胞，会根据环境信号动态极化。在压力下，小胶质细胞通过支持神经发生、突触修剪和回路可塑性，促进神经稳态。然而，慢性压力会破坏这种平衡，推动小胶质细胞过度激活，使其表型向促炎的M1样状态转变。

这一转变的特征是炎症介质过度释放，同时NLRP3炎症小体被激活，这些因素共同放大神经炎症和神经功能障碍。相比之下，抗炎的M2样表型促进炎症的消解和组织修复。M1样和M2样小胶质细胞表型之间的微妙平衡成为神经元存活和神经回路功能的关键决定因素，表明调节小胶质激活状态的策略可能为抗抑郁药开发提供新途径。

自噬与神经炎症的相互作用近年来成为极具潜力的治疗靶点。自噬是重要的细胞清除机制，可通过清除受损细胞器与聚集蛋白调控小胶质细胞极化与炎症小体活性。自噬流受损参与应激相关疾病中NLRP3炎症小体过度激活与持续性神经炎症的发生。因此，调控自噬相关通路是抗抑郁药物研发的创新性策略。

Nano 18β-GA在CSDS模型中的单剂量抗抑郁疗效（摘自Advanced Science）

为筛选新型抗炎候选化合物，本研究首次采用基于斑马鱼的炎症模型，对临床常用抗抑郁中药复方逍遥散（XYS）中的12种高生物利用度成分进行评价。在这些候选物中，18β-甘草次酸（18β-GA）表现出显著优势，可有效减轻神经炎症并促进小胶质细胞向抗炎表型极化。机制上，18β-GA可抑制mTOR/p70S6K信号通路，恢复小胶质细胞自噬水平并抑制NLRP3炎症小体激活，最终发挥神经保护作用。

为提高脑部递送效率并加快起效速度，本研究进一步构建了纳米脂质体制剂（Nano18β-GA），可在0.5h内快速富集于脑组织，且单次给药即可产生显著抗抑郁效果。综上，本研究结果表明18β-GA与Nano18β-GA是极具潜力的抗抑郁候选药物，同时证实小胶质细胞‑神经元交互作用是抗抑郁药物研发的新靶点。