直肠癌是全球第三大最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一。超过30%的直肠癌病例在确诊时已进展至中晚期。新辅助免疫治疗是部分局部进展期直肠癌的重要治疗方式。微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌对免疫治疗敏感。然而，占超过90%病例的微卫星稳定型（MSS）直肠癌对免疫治疗具有内在耐受性。

既往研究表明，放疗可以使MSS直肠癌患者对免疫治疗产生敏感性；然而，仍有一部分患者会出现免疫治疗失败，从而导致不良预后。因此，亟需阐明放疗在MSS直肠癌中未能增强免疫治疗效果的潜在机制。

放疗增强免疫治疗的机制是多方面的，涉及辐射诱导的生物效应与免疫系统之间复杂的相互作用。放疗可诱导损伤相关分子模式（DAMPs），如细胞外ATP和HMGB1的释放，以及钙网蛋白（calreticulin）向细胞膜的重新分布，从而激活免疫反应。此外，辐射还会导致胞内双链DNA（dsDNA）释放至细胞质，从而激活cGAS/STING通路并增强抗肿瘤免疫反应。

图1.全文总结图（摘自Cancer Research）

然而，在某些条件下，放疗并不能普遍增强免疫治疗效果。既往研究显示，受照射肿瘤分泌的PAI-1可诱导远端未照射肿瘤中的周细胞发生细胞命运转变，形成高SFRP2表达的癌相关成纤维细胞（CAF），这些CAF在血管周围形成不利微环境，从而阻碍CD8+ T细胞募集并抑制远隔效应（abscopal effect）。

此外，受照射肿瘤细胞通过ATR介导的DNA修复信号上调CD47和PD-L1表达，分别通过SIRPα和PD-1相互作用，抑制抗原呈递细胞吞噬作用，从而限制肿瘤抗原交叉呈递及先天免疫激活。然而，放疗在MSS直肠癌中未能增强免疫治疗的具体机制仍不清楚。

SIRT1在免疫治疗中的作用具有多面性。在宫颈癌中，SIRT1通过去乙酰化组蛋白H3第27位赖氨酸，使PD-L1基因位点染色质开放，从而增加PD-L1表达并增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。

在肺癌中，SIRT1过表达导致TRIP12在K1136位点发生去色氨酰化修饰，并与PD-1表达升高相关；而抑制SIRT1活性则会降低PD-1表达。此外，在CAR-T细胞中，CD38抑制诱导SIRT1激活，通过抑制糖酵解代谢增强CAR-T细胞免疫治疗效果。

大量研究表明，SIRT1可通过多种机制促进放疗耐受，包括增强脂肪酸氧化、促进自噬、促进DNA修复以及增强癌症干性。然而，SIRT1在放疗诱导的抗肿瘤免疫及放疗-免疫治疗疗效中的具体作用仍有待阐明。

DDX5是一种多功能RNA解旋酶，参与转录、RNA加工及DNA损伤修复等多种生物学过程，其活性可受乙酰化等翻译后修饰调控。然而，DDX5去乙酰化是否以及如何调控核酸杂合体代谢及抗肿瘤免疫，目前仍未被探索。

在本研究中，作者发现肿瘤内在的SIRT1通过去乙酰化DDX5，抑制放疗诱导的胞质RNA:DNA杂合体积累，从而抑制cGAS/STING通路激活及T细胞浸润。同时，SIRT1通过去乙酰化DDX5促进色氨酸转运体SLC36A4的转录上调，增强色氨酸摄取并进一步激活SIRT1，形成“色氨酸–SIRT1–SLC36A4”正反馈环。

该正反馈环驱动肿瘤细胞竞争性耗竭细胞外色氨酸，从而阻止三级淋巴结构（TLS）的形成。SIRT1抑制剂与阿司匹林可增强MSS直肠癌中放疗-免疫治疗的疗效。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4207