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Cell Death & Differ：上海交通大学杨颖等团队发现肥胖相关代谢紊乱治疗新靶点
- 2026-07-05 14:27
- 来源：100医药网
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细胞衰老在肥胖相关性脂肪组织功能障碍中发挥重要作用，然而，该过程的上游调控机制仍不明确。
2026年6月17日，上海交通大学杨颖，马小京和吴铃共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Adipocyte-specific ablation of Gadd45b exacerbates obesity-associated cellular senescence and metabolic disorders via Fgf1b promoter hypermethylation的研究论文。
该研究鉴定出生长停滞与DNA损伤诱导蛋白45β（Gadd45b）是脂肪细胞衰老和全身代谢稳态的一种适应性调节因子。在肥胖人群的脂肪组织中，GADD45B表达水平升高，并与衰老相关标志物呈正相关。
在高脂饮食喂养条件下，脂肪细胞特异性敲除Gadd45b的小鼠出现脂肪库选择性重塑，表现为腹股沟脂肪组织肥大，而附睾白色脂肪组织（eWAT）萎缩，并伴有DNA损伤增强及显著的细胞衰老。这些改变进而导致脂肪分解反应受损、肝脂肪变性以及胰岛素抵抗，突显了Gadd45b在营养过剩条件下维持eWAT可扩张性的关键作用。
从机制上看，Gadd45b缺失导致eWAT中成纤维细胞生长因子1b（Fgf1b）启动子发生高甲基化，并降低Fgf1的表达，从而加剧了脂肪组织衰老和代谢异常，而重组FGF1治疗则可部分逆转这些缺陷。
综上所述，作者的研究确立了Gadd45b作为一种脂肪库特异性的表观遗传调控因子，它维持脂肪组织的可塑性，并将DNA损伤反应与肥胖状态下脂肪细胞衰老和代谢稳态联系起来。
肥胖症以脂肪组织过度积聚为特征，并与胰岛素抵抗及代谢综合征相关，显著增加2型糖尿病和心血管疾病的风险。白色脂肪组织通过动态重塑储存多余能量，在全身葡萄糖和脂质稳态中发挥关键作用。
然而，这种适应能力有限，脂肪扩张受损可导致异位脂质沉积和代谢功能障碍。因此，维持脂肪的可扩张性对于肥胖症中代谢稳态的保持至关重要。
细胞衰老是一种由多种应激源引发的、不可逆的细胞周期停滞状态。该状态伴随衰老相关分泌表型，通过促炎和旁分泌信号破坏组织功能。值得注意的是，肥胖症及相关代谢疾病与独立于时序年龄的脂肪衰老增强相关，并且清除衰老细胞已被证明可减轻代谢功能障碍。
脂肪组织在代谢应激下似乎特别易发生衰老。在肥胖症中，衰老相关变化在脂肪组织中易于检测，并导致代谢功能障碍。在衰老过程中，脂肪库也较许多其他器官更早显示出分子特征。这些发现强调了脂肪衰老是肥胖症及相关代谢疾病的潜在诱因，但其上游调控因子仍不明确。
生长停滞与DNA损伤45蛋白（Gadd45a、Gadd45b和Gadd45g）作为重要的应激传感器，参与细胞周期停滞、DNA损伤反应、细胞存活和细胞凋亡。这些蛋白主要通过蛋白-蛋白和蛋白-DNA交互作用发挥功能，并介导位点特异性DNA去甲基化，而非作为典型的DNA修复酶发挥作用。
既往研究表明，Gadd45a和Gadd45g调控棕色脂肪发育和产热作用，而Gadd45b与肝脏代谢通路相关。然而，Gadd45b在白色脂肪组织重塑及肥胖诱导的衰老中的作用仍基本未被阐明。
图1.HFD下Gadd45b基因敲除小鼠脂肪库的衰老和SASP特征（摘自Cell Death & Differentiation）
在本研究中，作者探讨了Gadd45b在肥胖诱导的脂肪衰老和胰岛素抵抗中的作用。作者进一步阐明了Gadd45b缺失导致代谢功能障碍的机制，该机制至少部分通过调控成纤维细胞生长因子1（Fgf1）基因的特异性DNA甲基化实现。这些发现揭示了Gadd45b作为肥胖症中脂肪衰老和代谢稳态的适应性调控因子。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01784-9
