中国医科大学提出了蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤耐药的策略 |
来源:100医药网原创 2024-03-22 16:12
本研究表明,MUC20在PI耐药MM细胞系和患者中的下调可以预测MM患者的PI敏感性和预后。MUC20在体外和体内均通过诱导铜增生来减弱MM细胞的PI耐药。(MM)是第二常见的血液系统,占所有血液系统恶性肿瘤的10%。其特点是克隆浆细胞浸润,产生单克隆球蛋白进入骨髓。在过去的二十年中,显著的治疗进展改善了MM患者的预后。蛋白酶体抑制剂(PIs)是治疗MM最有效的药物之一。然而,几乎所有MM患者都会出现PI耐药,导致治疗失败。因此,必须进一步研究MM中诱导PI耐药的机制,以提供治疗PI耐药MM的新策略。
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近日,来自中国医科大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为 MUC20 regulated by extrachromosomal circular DNA attenuates proteasome inhibitor resistance of multiple myeloma by modulating cuproptosis 的文章,该研究表明受eccDNA调控的Mucin 20 (MUC20)可通过调节铜死亡减轻MM对PI的抗性,为治疗PI抗性MM提供新的策略。
蛋白酶体抑制剂(PIs)是治疗多发性骨髓瘤(MM)最重要的药物之一。然而,几乎所有MM患者都会出现PI耐药,导致治疗失败。因此,MM耐PI的机制需要进一步研究。
研究者用几个MM细胞系建立了耐pi的MM细胞系。对MM细胞系进行了RNA微阵列和EccDNA-seq检测,并收集了人类MM原代样品,以探索其基因谱。使用共免疫沉淀(Co-IP)、海马生物能量谱和体内实验来评估MUC20对pi耐药MM细胞铜化的影响。
研究表明, MUC20的下调可以预测MM患者的PI敏感性和预后。此外,MUC20通过抑制细胞周期蛋白依赖性2a (CDKN2A)的表达,通过抑制MET原癌基因受体酪氨酸激酶(MET)的激活,诱导铜死亡,从而减弱MM细胞的PI抗性。此外,MUC20通过抑制pi抗性MM细胞中的胰岛素样生长因子受体-1 (IGF-1R)乳酸化来抑制MET活化。本研究首次对MM进行染色体外环状DNA (eccDNA)测序,发现eccDNA通过扩增激酶家族成员3c (KIF3C)来降低MUC20在MM中的表达,从而诱导PI耐药。
MUC20通过阻碍MET在pi耐药MM细胞中的激活,从而抑制CDKN2A的表达,从而引发铜死亡
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总之,本研究表明,MUC20在PI耐药MM细胞系和患者中的下调可以预测MM患者的PI敏感性和预后。MUC20在体外和体内均通过诱导铜增生来减弱MM细胞的PI耐药。在机制上,MUC20通过抑制CDKN2A表达和阻碍MET在pi耐药MM细胞中的激活来触发铜死亡。此外,MUC20通过抑制PI耐药MM细胞中IGF1R的乳酸化来抑制MET的激活,而eccDNA通过扩增KIF3C来降低MUC20在MM细胞中的表达来诱导PI耐药。( 100yiyao.com)
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