Nature子刊：解码 DNA 修复 “密码”!中国科学家攻克肿瘤放疗耐药难题

来源：100医药网 2025-04-30 09:50

这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的“动态平衡调控”模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。

在癌症治疗领域，放疗是一种重要的手段，但其疗效常受限于肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。中国科学院合肥物质科学研究院赵国平教授带领的团队，在《Cell Death Differentiation》杂志上发表的研究成果，成功破解了DNA损伤修复的表观遗传修饰调控网络，为提升癌症治疗效果提供了新的视角。

研究发现，锌指蛋白ZNF451在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中显著过表达，且与患者不良预后紧密相关。机制研究表明，电离辐射引发DNA双链断裂时，ZNF451迅速在DNA损伤位点聚集，并特异性地催化RNF168的SUMO2修饰。这种修饰能稳定RNF168，增强其在损伤位点的招募，进而扩大组蛋白H2A/H2AX的下游泛素化，最终促进DNA修复。

研究团队通过一系列实验验证了ZNF451的关键作用。他们分析了多种细胞系中ZNF451的表达水平，发现其在MDA-MB-231和HeLa细胞中表达较高。在这些细胞中敲除ZNF451后，经多种DNA损伤剂处理，结果显示 H2AX表达显著增加且难以清除，表明ZNF451对DNA损伤修复过程具有重要作用。进一步实验发现，敲除ZNF451显著降低了肿瘤细胞的放射敏感性，提高了细胞凋亡比例，并抑制了细胞克隆能力，且这一现象在多种肿瘤细胞系中均有体现。

此外，研究还揭示了ZNF451与典型修复因子RNF8之间的动态调控网络。这两种蛋白通过竞争性结合和合作性相互作用调节RNF168的活性。具体而言，ZNF451和RNF8相互抑制对方对RNF168的招募，但同时剔除这两种蛋白会严重阻碍RNF168在DNA损伤位点的聚集。定量分析表明，ZNF451和RNF8能够剂量依赖性地微调RNF168与其底物H2AX之间的相互作用强度。

在实验中，研究人员利用免疫共沉淀（Co-IP）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，发现ZNF451与RNF168存在相互作用。进一步研究发现，ZNF451能够调节RNF168的蛋白稳定性，且主要通过SUMO2修饰影响RNF168的泛素化水平，从而稳定RNF168蛋白并促进其在DNA损伤位点的积累。

为了探究ZNF451在体内对放疗效果的影响，研究人员利用乳腺癌细胞构建了异种移植肿瘤模型，并在小鼠体内进行了放射治疗实验。结果显示，敲除ZNF451后，肿瘤生长受到明显抑制，联合放疗效果更为显著。免疫组化染色结果显示，IR联合ZNF451敲除显著增加了肿瘤组织中裂解型caspase-3的表达，同时降低了Ki67的表达，进一步证实了靶向ZNF451可增强肿瘤放射敏感性。

这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的 动态平衡调控 模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。这一发现为未来开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点，有望为癌症患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Feng Xu et al, , Cell Death Differentiation (2025). DOI: 10.1038/s41418-025-01472-0.

DNA repair mechanism may hold key to overcoming tumor resistance to radiotherapy

https://medicalxpress.com/news/2025-04-dna-mechanism-key-tumor-resistance.html

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻