乳腺癌仍是全球女性中最常见且致死率最高的恶性肿瘤。乳腺癌显著的异质性常导致治疗结局不尽如人意。在肿瘤微环境（TME）中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）是最丰富且功能多样的间质细胞群之一，目前被认为是肿瘤异质性与进展的主要构建者。

作为细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白和层粘连蛋白）的主要生产者，CAFs与癌细胞进行动态交互，重塑TME以支持肿瘤生长与播散。近期研究发现了一类独特的CAFs亚群，称为炎性CAFs（iCAFs），它们参与免疫逃逸并形成炎性生态位，进一步驱动肿瘤转移。CAFs内部的这种功能异质性日益被认为是决定肿瘤行为的关键因素。

基因组不稳定性是癌症发生与进展的关键驱动因素，从根本上塑造了TME。KRAS、TP53、MYC、IDH1和IDH2等关键癌基因的突变通过增强增殖、转移和代谢重编程驱动肿瘤适应性进化。尽管大量研究聚焦于肿瘤细胞内部的这些遗传改变，但基因组不稳定性对TME（尤其是CAFs）的影响仍较少被探索。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）中异常的基因表达或缺失持续与不良预后相关，并能驱动肿瘤细胞增殖与扩张。这些CAFs固有的改变代表了可干预的治疗脆弱性。例如，近期证据表明靶向CAFs中的NNMT不仅能抑制肿瘤生长，还能逆转免疫抑制性TME。然而，CAFs中基因组不稳定性塑造癌症进展的具体机制仍未完全阐明。

LDHB 缺失激活p38 MAPK 通路以增强CXCL8 表达（图片源自Cancer Research）

乳酸脱氢酶B（LDHB）是乳酸脱氢酶的关键亚基，其对丙酮酸的高Km值使其催化偏向于将乳酸氧化为丙酮酸，同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）转化为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。LDHB表达的异常与癌症的发生发展相关，其在包括甲状腺癌和肺癌在内的多种癌症类型中均观察到过表达，且常与不良预后相关。

相反，其他研究显示LDHB表达可通过启动子高甲基化而沉默，如在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中所见。值得注意的是，LDHB的缺失常与转移进展增强相关，提示LDHB可能在恶性肿瘤中发挥独特的、组织特异性的功能。

此外，LDHB对于清除细胞外和细胞内乳酸至关重要，其介导的乳酸转化所产生的丙酮酸支持三羧酸循环中的氧化磷酸化，在肿瘤细胞中表现出反向瓦博格效应。新出现的证据表明，上皮性癌细胞可能诱导邻近的成纤维细胞发生瓦博格效应。

类似的代谢改变已在人类皮肤瘢痕疙瘩成纤维细胞中观察到，后者主要通过糖酵解产生ATP。此外，IDH3α的表达降低与CAFs中代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变相关。CAFs内部的这些代谢转变，类似于肿瘤细胞中的变化，能显著影响癌细胞行为。然而，由异常LDHB表达驱动的代谢改变是否影响CAFs的活化与功能，目前尚不清楚。

本研究中，作者证实LDHB在乳腺癌CAFs中显著下调，导致乳酸积累，进而破坏DUSP16-p38相互作用。这种破坏导致p38持续磷酸化，从而促进CXCL8分泌并增强乳腺癌转移。最重要的是，作者的研究揭示了一个先前未被认识的机制：在LDHB缺陷的成纤维细胞中，乳酸介导的DUSP16-p38轴破坏促进了促转移微环境的形成，为CAFs的代谢调控及其对肿瘤进展的影响提供了新的见解。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2792