肺癌是全球范围内最常见的癌症，也是癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85%。尽管通过筛查、控烟和靶向治疗，早期非小细胞肺癌的预后已有所改善，但晚期癌症的治疗仍然面临挑战。

近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在耐药性和转移性肺癌患者中取得了令人鼓舞的疗效。然而，由于该疗法仅适用于一小部分患者，开发新的免疫治疗策略既可行又迫切。

肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展和治疗应答中起着关键作用。癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为主要的基质成分，通过细胞外基质（ECM）重塑、生长因子分泌和免疫调节，促进肿瘤生长、免疫逃逸和耐药性。癌症相关成纤维细胞在功能上具有异质性，可分为肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（myCAFs）、炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAFs）和抗原呈递癌症相关成纤维细胞（apCAFs）。

一般认为，肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞和炎症性癌症相关成纤维细胞分别由TGF-β信号通路和IL-1信号通路诱导产生，并在一定程度上相互转化。在功能上，肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞被认为主要通过调节细胞外基质重塑来促进肿瘤侵袭和转移，而炎症性癌症相关成纤维细胞主要参与炎症反应和免疫细胞募集。此外，在多种癌症类型中也发现了抗原呈递癌症相关成纤维细胞，它们可能参与促进T细胞向调节性T细胞（Tregs）分化。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

近期研究基于泛癌单细胞转录组图谱，定义了更为详细的癌症相关成纤维细胞亚群。肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞可进一步分为多个亚群，其中LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞代表终末分化的肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞。

在小鼠模型中清除LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞，可通过解除其对CD8阳性T细胞活化的抑制，从而阻碍胰腺癌的进展。此外，在肺癌患者中，LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞在空间上与具有免疫抑制功能的SPP1阳性巨噬细胞邻近，提示两者可能存在功能性串扰。

同时，在非小细胞肺癌患者中，LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞可能通过细胞外基质重塑阻碍T细胞浸润。与此一致的是，LRRC15抗体-药物偶联物能有效抑制异种移植瘤的进展。

进一步研究发现，在胰腺癌和非小细胞肺癌患者中，LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞特征水平的升高与对免疫检查点阻断疗法的不良应答相关。尽管这些研究提示LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞具有关键的促肿瘤作用，但其功能背后的核心机制仍不清楚。

LRRC15是富含亮氨酸重复序列（LRR）超家族的成员。与许多广泛参与先天免疫应答和神经环路发育的富含亮氨酸重复序列超家族成员不同，LRRC15在健康组织中很少表达。尽管已发现多个LRRC家族成员可作为离子通道辅助蛋白或参与活性TGF-β的释放，但LRRC15可能更积极地参与细胞外基质重塑过程。

在本研究中，作者探讨了LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞功能调控的机制，并确定LRRC15是非小细胞肺癌的潜在治疗靶点。作者证明，LRRC15通过重塑细胞外基质组成来促进肿瘤进展，从而诱导免疫抑制性CD206阳性巨噬细胞的极化；这些巨噬细胞进而抑制CD8阳性T细胞的活性，并营造出一个免疫抑制性的肿瘤微环境。

此外，作者设计了一种靶向LRRC15和TGF-β的双特异性抗体，该抗体在小鼠肺癌模型中能有效抑制肿瘤生长。作者的研究结果揭示了LRRC15阳性癌症相关成纤维细胞生物学的机制，并为针对癌症相关成纤维细胞的非小细胞肺癌免疫治疗提供了一种新的策略。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2871