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Cell Death & Differ：复旦大学叶定伟等团队揭示恩杂鲁胺耐药新机理
- 2026-07-06 18:27
- 来源：100医药网
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第二代抗雄激素药物（如恩杂鲁胺，ENZ）治疗失败表明，前列腺癌（PCa）能够进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC被认为是前列腺癌的终末阶段，由于药物耐受性的存在，目前尚无有效的治疗方案。然而，CRPC中恩杂鲁胺耐药的潜在机制仍不清楚。
2026年6月13日，复旦大学叶定伟，Zhe Hong和皖南医学院Zongyuan Hong共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为TRIM17 downregulation modulates CRPC progression and enzalutamide resistance by derepressing BCL2 expression via the p53-dependent and p53-independent pathways的研究论文。
该研究结合单细胞转录组分析和基因模块聚类评估，鉴定了在激素敏感性前列腺癌和CRPC演化轨迹中富集的调控基因。该方法揭示，三结构域基序蛋白17（TRIM17）是一种具有时间依赖性特征的特异性基因和关键调控因子：其在CRPC细胞中表达显著降低，而在非耐药性前列腺癌上皮细胞中高表达。
对患者来源的临床标本分析以及体外功能实验表明，TRIM17低表达能够促进CRPC进展并增强恩杂鲁胺耐药性。此外，激活TRIM17可显著抑制CRPC进展，并提高CRPC细胞对恩杂鲁胺的敏感性。
机制研究表明，TRIM17能够直接结合B细胞淋巴瘤-2（BCL2）蛋白，并对其进行泛素化修饰，从而介导其降解。另一方面，TRIM17通过抑制TRIM28介导的p53降解来抑制BCL2表达。p53的稳定化可抑制BCL2表达，并干扰CRPC细胞中BCL2的丰度及其信号传导，从而进一步抑制CRPC进展并恢复其对恩杂鲁胺的敏感性。
值得注意的是，TRIM17激活剂吡格列酮（pioglitazone，一种已获批准用于治疗2型糖尿病的药物）能够与恩杂鲁胺产生协同作用，逆转恩杂鲁胺耐药性，并增强其对CRPC细胞的细胞毒性作用。
总之，本研究揭示了TRIM17在调控恩杂鲁胺敏感性方面此前未被认识的功能，并表明激活TRIM17有望成为治疗恩杂鲁胺耐药性前列腺癌的一种有前景的策略。此外，TRIM17还可作为指导CRPC治疗的生物标志物。
近年来，前列腺癌（PCa）已成为男性中常见的恶性肿瘤，并且是导致男性死亡的重要原因之一。雄激素剥夺治疗（ADT）包括手术去势、药物抑制雄激素以及抗雄激素药物治疗，是晚期前列腺癌管理的基石。
然而，在一段时期的有效治疗后，患者不可避免地会对ADT产生耐药性，前列腺癌进一步进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。CRPC患者可选择的治疗方案十分有限，且通常预后较差。目前的一线标准治疗包括恩杂鲁胺（enzalutamide，ENZ）等新型抗雄激素药物，但患者在较短时间内仍存在发生ENZ耐药的风险。
因此，深入研究前列腺癌的生物学行为和肿瘤异质性，对于发现新的治疗靶点以及开发个体化治疗策略、提高患者生存率和长期预后具有重要意义。
三结构域基序蛋白17（TRIM17）是一种RING型E3泛素连接酶，属于Ring-B-box-Coiled-coil（RBCC）家族成员，参与调控细胞生长、分化和凋亡等生物学过程。在肿瘤研究领域，已有研究表明TRIM17根据不同肿瘤环境可表现出抑癌或促癌作用。
例如，TRIM17可促进ZW10相互作用着丝粒蛋白（ZWINT）的泛素化降解，从而影响细胞有丝分裂和增殖。在胶质瘤中，TRIM17表达显著下调，并随着肿瘤分级升高而进一步降低，且与不良预后相关。
相反，在骨肉瘤中，TRIM17转录水平上调并作为真正的癌蛋白发挥作用：其通过泛素化并降解m6A去甲基化酶FTO，提高丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）mRNA的N6-甲基腺苷修饰水平，从而增强AKT–mTOR信号通路并加速肿瘤转移进程。这种截然相反的结果——在胶质瘤中抑制肿瘤生长，而在骨肉瘤中促进肿瘤进展——表明TRIM17的功能特性受到肿瘤微环境的决定。
图1.TRIM17对CRPC细胞ENZ敏感性和耐药性影响的工作模型（摘自Cell Death & Differentiation）
在治疗耐药领域，TRIM17同样发挥着受特定环境调控的重要作用。TRIM17通过阻止TRIM28降解B细胞淋巴瘤-2相关蛋白A1（BCL2A1），增强黑色素瘤细胞存活并提高其对化疗的耐受性；通过促进RNA结合基序蛋白38（RBM38）的泛素化和降解，增加非小细胞肺癌对顺铂的耐药性；并且在胃癌细胞中负向调控BCL2家族抑制剂ABT-263诱导的凋亡反应，其耗竭可促进化疗增敏。
此外，TRIM17还通过泛素化调节BCL-2相关X蛋白（BAX）的稳定性和功能，从而促进胃癌细胞的存活和进展。然而，其在前列腺癌中的具体功能及作用机制仍不清楚。
BCL2是一种抗凋亡蛋白，在肿瘤进展中发挥关键作用。研究表明，在对ENZ敏感的前列腺癌细胞中，BCL2过表达可导致ENZ耐药；而靶向磷酸甘油酸变位酶2（PGAM2）则可通过抑制BCL2信号通路有效逆转ENZ耐药。
这一策略为前列腺癌特别是耐药性前列腺癌的治疗提供了新的思路。有趣的是，抑癌蛋白p53能够抑制BCL2表达，从而促进细胞凋亡并拮抗BCL2的抗凋亡作用。TRIM28则通过促进鼠双微体蛋白2（MDM2）介导的p53泛素化降解，加速p53降解，从而抑制其抑癌功能。
因此，通过TRIM17–p53–TRIM28调控网络靶向BCL2的联合治疗策略具有良好的应用前景，尤其有望为耐药患者带来新的治疗机会。
在本研究中，作者发现TRIM17在CRPC细胞中的表达显著低于非耐药性前列腺癌上皮细胞。TRIM17低表达与前列腺癌患者的不良预后密切相关。此外，TRIM17下调会导致CRPC发生并促进ENZ耐药。
值得注意的是，作者发现TRIM17作为一种E3泛素连接酶，能够通过p53依赖性和p53非依赖性途径抑制BCL2，从而调控ENZ敏感性。已上市的糖尿病治疗药物Pioglitazone（PIO）能够激活TRIM17表达，并使CRPC细胞重新恢复对ENZ治疗的敏感性。
这一发现为克服ENZ耐药提供了一种新的治疗策略，也有望为CRPC患者的临床治疗带来新的希望。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01778-7
