Adv Sci：南京医科大学徐爱明等团队揭示肾癌舒尼替尼耐药新机理

2026-07-06 19:27
来源：100医药网
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舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，其在肾细胞癌（RCC）中的核心治疗作用主要为抑制肿瘤血管生成与细胞增殖。尽管该药初期疗效显著，但多数RCC患者最终都会产生治疗耐药，因此亟需开发新方案以解决这一难题。

2026年6月23日，南京医科大学徐爱明、Xing Jiajun、王增军共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为DHODH Drives Sunitinib Resistance Via a Non-Enzymatic Mechanism by Inhibiting TRIM28 Ubiquitination and Consequent VEGFA Activation in RCC的研究论文。

本研究利用手术切除的RCC组织构建患者来源异种移植（PDX）模型，并成功建立稳定的舒尼替尼耐药型与舒尼替尼敏感型PDX模型。

通过蛋白质组学筛选调控舒尼替尼耐药的关键分子，并开展机制实验探究DHODH、TRIM28与VEGFA三者间的分子互作；同时评估lisaftoclax联合舒尼替尼的治疗潜力。蛋白质组学结果显示DHODH是介导RCC舒尼替尼耐药形成的关键调控因子。

机制层面，DHODH可与E3泛素连接酶TRIM37竞争性结合TRIM28，抑制TRIM28泛素化修饰，进而稳定TRIM28蛋白。TRIM28随后激活VEGFA转录，最终诱导RCC产生舒尼替尼耐药。小分子抑制剂lisaftoclax可破坏DHODH-TRIM28相互作用，增强舒尼替尼药效，二者联用具备协同抗肿瘤效果。

综上，本研究证实DHODH是克服RCC舒尼替尼耐药的重要治疗靶点，为肾细胞癌提供全新治疗策略。

肾细胞癌（RCC）是一类高发恶性肿瘤。RCC主要分为三种组织学亚型：透明细胞型（75%–80%）、乳头状型（10%–15%）以及嫌色细胞型（5%）。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）与抑癌基因希佩尔-林道基因（VHL）缺失高度相关，该基因异常可见于高达90%的病例。

3号染色体短臂发生突变或缺失通常会造成VHL失活，缺氧诱导因子（HIFs）降解通路受阻，缺氧应答通路持续激活，促使肿瘤血管大量生成，形成血供丰富、易出血的肿瘤病灶。

对于转移性、无法手术的RCC患者，舒尼替尼是一线治疗药物，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其作用机制为抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα、PDGFRβ）、c-Kit、转染期间重排基因（RET）、Fms样酪氨酸激酶3（Flt3）的激酶活性。

但大量RCC患者在接受中位6至15个月治疗后会产生舒尼替尼耐药，导致疾病进展。目前已发现多种耐药机制，包括促血管生成通路上调、肿瘤微环境改变、上皮-间质转化诱导、表观遗传紊乱以及靶点抑制不完全等。因此，阐明舒尼替尼耐药机制对提升晚期肾细胞癌疗效、延长患者中位生存期至关重要。

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是位于线粒体内膜、依赖黄素且含铁的酶，是嘧啶从头合成通路的关键分子。在嘧啶从头合成通路中，DHODH在线粒体内通过氧化还原反应催化第四步反应，将二氢乳清酸转化为乳清酸，同时将泛醌（CoQ）还原为泛醇（CoQH2），泛醇是呼吸链复合物III的直接底物。

快速增殖的肿瘤细胞高度依赖嘧啶从头合成，因此对DHODH抑制作用尤为敏感，靶向DHODH可有效抑制肿瘤增殖。除经典嘧啶合成功能外，DHODH还可调控多种生物学过程，包括O-GlcNAc糖基化、细胞衰老以及mRNA翻译。

图形摘要（图源自Advanced Science）

本研究在患者来源异种移植（PDX）模型中发现，舒尼替尼耐药肿瘤内DHODH表达显著上调，提示该分子可能参与治疗耐药，该方向此前尚无相关研究报道。本研究揭示一种全新的非经典调控机制：DHODH可直接结合TRIM28，竞争性占据TRIM37与TRIM28的结合位点，抑制TRIM28泛素化与降解；TRIM28蛋白稳定性升高后可增强VEGFA转录活性，最终介导舒尼替尼耐药。

此外，本研究针对二者互作位点设计特异性抑制剂，体内外实验均证实该抑制剂可显著逆转DHODH介导的舒尼替尼耐药，为晚期肾细胞癌提供潜在治疗方案。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76266