卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus, KSHV），即人疱疹病毒8型，被确认为多种人类恶性肿瘤的病原体，包括内皮细胞肿瘤卡波西肉瘤（KS）以及两种B细胞淋巴增殖性疾病：原发性渗出性淋巴瘤（PEL）和多中心Castleman病（MCD）。

KSHV属于γ疱疹病毒家族，与该家族中首个被发现的人类致癌病毒——爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）同属一类。与其他疱疹病毒相似，KSHV的生命周期包含两种复制模式：潜伏期复制和裂解期复制。累积证据表明，裂解期复制对于病毒子代产生及病毒致病机制至关重要。

六种保守的核心复制蛋白是裂解期病毒复制和子代产生所必需的，包括ORF6（单链DNA结合蛋白）、ORF9（DNA聚合酶）、ORF40/41（引物酶相关因子）、ORF44（解旋酶）、ORF56（引物酶）和ORF59（聚合酶持续性因子）。

具体而言，KSHV的ORF44在细胞内与ORF59及ORF40/41形成稳定的解旋酶-引物酶亚复合体，并促进病毒双链DNA的解旋，从而启动复制过程。作者前期的研究揭示，RSAD2/viperin可催化ORF44中第401位甲硫氨酸的氧化，进而增强其稳定性与功能，这继发促进了病毒的裂解期复制。

作者还证实，NDRG1（N-myc下游调控基因1）可损害ORF44中K79和K368残基的多聚泛素化，抑制其通过泛素-蛋白酶体途径的降解，从而促进病毒复制。ORF44的稳定性与降解对于KSHV的裂解期复制至关重要，然而，其调控机制在很大程度上仍有待阐明。

图1.PFN1介导ORF44选择性自噬的工作模型（摘自Autophagy）

肌动蛋白结合蛋白（Profilins）属于一类大小为14–17 kDa的小分子蛋白，可与肌动蛋白单体（G-肌动蛋白）结合，并广泛存在于所有真核生物及某些病毒中。肌动蛋白结合蛋白的失调与多种人类疾病相关，包括神经退行性疾病、炎症性疾病、心脏病及恶性肿瘤。

哺乳动物表达四种不同的肌动蛋白结合蛋白亚型，其中PFN1（肌动蛋白结合蛋白1）是最为普遍且研究最为广泛的变体。对PFN1的功能研究主要集中于阐明由该基因突变所致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的病因。

早期研究主要将蛋白质稳态失衡及肌动蛋白细胞骨架破坏作为主要的病理途径；然而，近期的研究揭示了PFN1的其他功能，例如调控核质转运、应激颗粒、线粒体功能以及微管动力学，这些功能可能与ALS存在潜在关联。尽管对PFN1的多种功能进行了广泛研究，但其在病毒生命周期中的作用仍不明确。

选择性自噬是利用特异性货物受体清除细胞内细胞器及蛋白质的关键途径，这些受体促进底物递送至溶酶体进行降解。SQSTM1/p62（sequestosome 1）是在后生动物中发现的第一个选择性自噬受体，它通过其泛素相关结构域（UBA）与多聚泛素化底物交互作用，并随后通过其LC3交互作用区（LIR）招募MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）。

底物泛素化是SQSTM1介导的选择性自噬降解过程中已明确的必要条件。在本研究中，作者报道了疱疹病毒中SQSTM1介导的选择性自噬降解过程。作者的研究结果揭示，PFN1与ORF44发生交互作用，从而增强SQSTM1对ORF44的识别，并促进其定向降解。

有趣的是，是多聚泛素化修饰发生在PFN1而非KSHV ORF44上，并随后被SQSTM1识别，这一过程由TRIM37（含三方基序蛋白37）介导，促进了PFN1第116位赖氨酸残基的多聚泛素化。

鉴于病毒复制的成功依赖于解旋酶的精确功能，阐明宿主因子与ORF44之间的交互作用及调控机制，可能为开发靶向病毒复制的新型治疗策略提供支持。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2686417